Недавно увидела работу, касаемую FTO. Автора зовут Джошуа @joshuaaalampour.

Видео

Ремарка

Когда-то я описывала изрезанный ландшафт свободной энергии (через спиновые стёкла), и непременно залью сюда тот текст. Так вот, он делает это локально, без учета глобального контекста динамики. Можно сказать, бросает систему в случайную высокоэнергетическую конфигурацию.:)

Когда запускается MD, эти петли мгновенно падают в ближайшие локальные минимумы-впадинки и застревают. И тут мы видим выталкивание из впадин. За счет кинетической энергии структура преодолела потенциальный барьер (энтропийный или энтальпийный) и перешла в более широкую область, фактически, плато ландшафта, и начала скакать между несколькими минимумами. Отсюда и резкий скачок RMSF вверх. Ожила и пошла искать истинный нативный бассейн.

Что тут происходит кратко и почему заинтересовало.
В нашем мозге есть белок-фермент FTO. Его задача стирать определенные химические метки с молекул РНК.
Эти метки показывают клетке, нужно ли строить белки, отвечающие за память и гибкость мозга. Когда человек находится в состоянии хронического стресса (например, из-за нарушения обмена веществ), у фермента FTO едет крыша и он стирает слишком много меток.
Из-за этого процесс формирования памяти стопорится, фактически блокируется. Джошуа предлагает его притормозить. Обычно лекарства пытаются заблокировать главный рабочий центр белка (активный сайт), но это часто вызывает кучу побочек. Так вот Джошуа нашел скрытый карман (аллостерический карман) на стыке двух частей белка. Если попасть лекарством туда, можно мягко отрегулировать работу фермента без грубых побочек.
Петли действительно безумно гибкие и постоянно шевелятся, прямо как в жизни — очень быстро.
Когда определяют структуру белка экспериментально, некоторые участки белка невозможно разглядеть, потому что движения слишком быстрые. Можно представить, как вы фотографируете человека, который машет руками. Тут так же. Элементы двигаются так резво, что на снимках получаются размыто, а выдержку ин виво настроить нельзя. В белках такие подвижные участки называются внутренне неупорядоченными петлями. В исходном файле белка из базы данных на этих местах буквально дырки и координат атомов для них нет.
Джошуа перед запуском симуляции взял прогу ⁠PDBFixer⁠ и достроил эти петельки с нуля, чисто математически соединив концы стабильных участков. Зеленые цифры показывают конкретные порядковые номера аминокислот (остатков), которые были искусственно достроены прогой. Значение ⁠RMSF показывает среднюю подвижность именно этой восстановленной петли.
Матанализ (через разбиение траектории и корреляцию Пирсона) показал, что 100 наносекунд — это слишком мало. Жесткая часть белка уже сошлась, но подвижные петли только начали разворачиваться, из-за чего флуктуации во второй половине выросли.Как всегда все независимые исследователи упираются в вычислительные мощности и невозможность запусков ускоренных методов, чтобы довести симуляцию до ума.

Короче, классический поиск ингибиторов.
Я так понимаю, он хочет прогнать GaMD и получить, скажем, 10 000 фоток (фреймов) белка. С помощью алгоритмов отфильтровать только те кадры, где карман полностью открыт, потом возьмёт один такой фрейм/замороженную 3D-модель с открытым карманом и загрузит в программу для молекулярного докинга => она просто берет базу из миллионов химических соединений и геометрически примеряет их в этот карман. Ищет ту молекулу, которая совпадет по форме и зарядам. Если найдет ту, которая идеально вставится в открытый карман, сработает как ручник. Белок приоткроет карман, лекарство туда заплывет, застрянет, и белок больше не сможет захлопнуться и нормально работать. Вот так он и притормозит этот гиперактивный FTO.:)